我国心血管病占居民疾病死亡率40％以上，其中冠心病死亡率增长最快。
冠心病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。
硝酸酯类药物作为治疗冠心病的常用药物至今已有100多年历史，今天，我们将来谈谈硝酸酯类药物在冠心病的发展与应用。
插播：心血管疾病常备药
01硝酸盐治疗冠状动脉疾病的早期历史
在1772年威廉·赫伯登 (William Heberden)创造了“心绞痛”一词。
在之后的3年，英国神学家和化学家约瑟夫·普里斯特利 (Joseph Priestley)发现了NO（一氧化氮）。
然而，直到19世纪，NO 及其同系物有机硝酸盐才与心绞痛的治疗相关联[1]。
在1844年，法国化学家安东尼·巴拉尔（Antoine Balard） 合成了亚硝酸戊酯[2]。
威廉·赫伯登 图源搜狐
约瑟夫·普里斯特利
安东尼·巴拉尔 图源知乎
苏格兰医生和医学科学家布伦顿（T. Lauder Brunton） 首先描述了亚硝酸戊酯的临床效果，“感觉到颈部动脉突然跳动，随后立即出现颈部潮红、太阳穴和前额以及心脏的加速跳动”，灵感驱使他觉得硝酸戊酯可以降低血压。
而在那时候医学界普遍认为心绞痛是由于血压升高导致，于是布伦顿开始尝试用它治疗心绞痛，并把结果发表在了1867年的《柳叶刀》杂志上，一举奠定了自己的首创地位[3]。
1903年，法国生理学家查尔斯·埃米尔（Charles-émile François-Franck ）首次提出亚硝酸戊酯是一种冠状动脉血管扩张剂。
1914 年，布伦顿由最初认为心绞痛是由高血压引起的，逐渐认识到“亚硝酸戊酯和硝酸甘油对冠状血管的扩张作用是缓解心绞痛的原因”[3]，从此硝酸甘油正式踏入治疗冠心病的历史舞台。
布伦顿
在硝酸甘油进入临床的80年里，人们逐渐观测到了硝酸盐引起血管平滑肌舒张，但是却不知道它是如何引起血管扩张。
02硝酸盐的作用机制
随着医学界对人体生理的认知逐渐深入到细胞器和细胞膜水平，1970年，医生兼药理学家斐里德·穆拉德（Ferid Murad）发现，硝酸盐引起血管扩张的同时，细胞内的cGMP（环磷酸鸟苷）也会升高，而这一作用和一氧化氮的作用相类似。
于是他开始提出硝酸盐是否通过一氧化氮发挥作用？
与此同时，美国的药理学家佛契哥特（Robert F. Furchgott）发现血管内皮里有能够使血管扩张的物质，他把这种未知物质叫做内皮舒张因子（EDRF）。
1987年，另一个美国药理学家伊格纳罗（Louis Ignarro）则验证了所谓EDRF其实就是一氧化氮[4]。
硝酸甘油结构
因为发现硝酸甘油与其他有机硝酸扩张血管的机制，就是通过释放一氧化氮气体而舒张血管平滑肌，他们三人获得1998年诺贝尔医学/生理奖。从此揭开了硝酸甘油的神秘面纱。
有机硝酸盐，如硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯，是具有硝基氧 (—O-NO2) 的前药，可从多个部位迅速吸收，如胃肠道、粘膜和皮肤而药物也就被制成口服片剂、含片、贴剂。
可通过代谢产生生物活性代谢物，导致 NO 的释放，使其成为 NO 供体。
一方面NO刺激鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷增加和血管舒张；另一方面，动脉粥样硬化时普遍存在内皮功能障碍，当使用硝酸盐时，向血管内皮和中膜平滑肌提供NO，即使内皮功能障碍的情况下也能引起血管松弛。
再者，有机硝酸盐可通过增加细胞内环磷酸鸟苷和形成 S-亚硝基硫醇来抑制血小板聚集和功能保护血管内膜。
03硝酸盐的适应证
经典的一氧化氮合成酶（NOS）—一氧化氮（NO）途径和硝酸盐—亚硝酸盐—NO途径示意图
硝酸盐具有扩张血管，改善血管内皮功能的显著作用，使得它广泛应用于多种心血管疾病，包括：心绞痛急性发作，慢性稳定型心绞痛的预防，不稳定型心绞痛，急性心肌梗死，急性左心衰/肺水肿，急进型高血压病。
04硝酸盐用法及注意事项
硝酸甘油可通过舌下含服缓解心绞痛症状，每次1片，如果症状没有缓解，可每5分钟重复使用一次，但是不能超过3次。
含化硝酸甘油时常有舌尖烧灼感，若无烧灼感，应注意药物失效可能；服用硝酸甘油应采取坐位或者半卧位，服药后避免迅速的体位变化。
单硝酸异山梨酯为长效硝酸酯制剂，常用于慢性稳定型心绞痛的预防，可每日口服30-60 mg，由于个体差异对硝酸酯类的敏感性不同，为防止低血压发生，建议从低剂量开始，特别是正在合并使用ACEI或β受体阻滞剂，需注意监测血压。
05硝酸盐耐药性及解决方法
使用硝酸盐的一个主要问题是药物耐药性，是指在持续应用一段时间的硝酸盐的药物治疗冠心病心绞痛后，其抗心绞痛和抗缺血作用明显减弱甚至消失。
调整方法：
①偏心给药，即不用常规的连续给药让体内持续保持较高硝酸盐浓度的方法，比如一周停药1-2天，让机体一段时间没有硝酸盐；
②食物或药物补充巯基以恢复硝酸盐的作用。
06硝酸盐的副作用
除了产生耐受性外，使用有机硝酸盐还有其他重要的考虑因素。
硝酸盐治疗的常见副作用包括头痛、潮红、头晕、眼压升高（青光眼患者勿用）和体位性低血压。这些症状会随着药物停用后逐渐缓解与消失。
但是需要特别注意的是静脉使用硝普钠时，它可与氧合血红蛋白相互作用形成高铁血红蛋白并释放一氧化氮和氰化物。
出现氰化物毒性的表现，例如精神状态改变、癫痫发作和代谢性酸中毒；和高铁血红蛋白血症，如发绀、头痛、疲劳和嗜睡。
但是硝普钠治疗的氰化物毒性很少见，如果硝普钠的累积剂量不超过 0.5 mg/kg/h，则不太可能发生氰化物毒性。
此外，在某些特殊的临床情况下，使用时必须极其谨慎。由于存在严重低血压的风险，不应在 24-48 小时内对使用过磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非或他达拉非）的患者给予硝酸盐。
在疑似右心室梗塞的原因中也应避免使用硝酸盐，因为硝酸盐引起的静脉容量血管床扩张可能会导致低血压。肥厚型心肌病患者不应接受硝酸盐治疗，因为硝酸盐可通过减少前负荷和心室容积增加流出道梗阻。
目前静脉内、舌下和口服制剂中的有机硝酸盐常用于治疗急性冠脉综合征扩张心外膜冠状动脉，改善血管内皮功能，抗血小板聚集从而改善冠状动脉血流。
参考文献：
1.Pearson R, Butler A. Glyceryl Trinitrate: History, Mystery, and Alcohol Intolerance. Molecules. 2021 Oct 30;26(21):6581. doi: 10.3390/molecules26216581. PMID: 34770988; PMCID: PMC8587134.
2. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinical usefulness of nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Suppl 1:S35-51. doi: 10.1007/BF01417564. PMID: 2113003
3.Divakaran S, Loscalzo J. The Role of Nitroglycerin and Other Nitrogen Oxides in Cardiovascular Therapeutics. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov 7;70(19):2393-2410. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1064. PMID: 29096811; PMCID: PMC5687289.
4.Abrams J. The role of nitrates in coronary heart disease. Arch Intern Med. 1995 Feb 27;155(4):357-64. PMID: 7848018
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本文数据更新于2022年04月01日
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