自动酿酒综合征？一则罕见的病例，引发了一场全新审视

脂肪肝是世界流行病，全世界大约有1/3的成年人患有不同程度的脂肪肝。

脂肪肝这种疾病，是由过多的脂肪堆积在人体肝脏里所引发。早期和轻度的脂肪肝是可以逆转的，但长期脂肪肝会严重影响肝脏的功能，引发肝硬化，甚至是致命的肝癌。

插播：肠道会酿酒？ @小狐狸335942249

那脂肪肝又是怎么出现的呢？

脂肪肝的一个重要病因是长期大量饮酒，高浓度的酒精在肝脏内被分解，引发了脂肪的异常堆积，这就是所谓的酒精性脂肪肝。如果一个人不怎么喝酒也得了脂肪肝，这种病例就被医生们统称为非酒精性脂肪肝。

非酒精性脂肪肝的人数虽然要多得多，但具体病因其实一直并不特别清晰。人们传统上认为，既然是脂肪太多，那肯定是一种代谢性的疾病，和肥胖、高血脂、糖尿病这些代谢性疾病有着密切关系。在治疗非酒精性脂肪肝的时候，医生们也往往会提出控制饮食、少吃油腻、增强运动这样的建议。

换句话说，代谢系统出了毛病，就从改善身体代谢状况入手来解决问题。

但是在2019年9月20日，中国科学家在国际学术期刊《细胞代谢》上发表论文，为非酒精性脂肪肝提出了全新的生物学解释。这种疾病居然和一种肠道微生物有关，可以用抗生素治疗！

中国科学家的发现，很有可能为这种古老疾病，带来全新的研究范式和治疗机会。

文 | 王立铭 浙江大学教授、神经生物学家

编辑 | 谢芳 瞭望智库

本文为瞭望智库书摘，摘编自《巡山报告1 基因编辑婴儿：小丑与历史》（湖南科学技术出版社2019年12月出版），原标题为《鼻咽癌和脂肪肝：老疾病的新范式》，原文有删减，不代表瞭望智库观点。

1一则罕见、传奇的病例

故事要从2014年说起。

当年，一位几乎绝望的27岁男性患者来到北京各大医院求医。这位患者从小在澳洲生活，从十多岁起，他患上了一种奇怪的疾病。他滴酒不沾，但是却总会出现莫名其妙的喝醉酒的症状，甚至还像长期醉酒的酒鬼一样，患上了严重的脂肪肝。他的妈妈为此一筹莫展，甚至经常怀疑他是不是偷偷喝酒。但是妈妈发现，即便自己把孩子看得死死的，根本没机会喝酒，孩子还是酒气熏天。

更麻烦的是，这位患者的饮食也受到了很大的影响。因为他只要吃一顿含淀粉的食物，他血液里的酒精浓度就会飙升到每100毫升400毫克——咱们国家醉驾的标准也仅仅是每100毫升80毫克！

最初，北京301医院的医生们判断，这位患者应该是患上了非常罕见的自动酿酒综合征（auto-brewerysyndrome）。简单来说，医生们猜测他的肠道里可能出现了某种特殊的真菌（酵母菌或者念珠菌），这些微生物能够把糖分持续发酵变成酒精，因此患者不喝酒也会醉。事实上，人类酿酒也是基于同样的微生物发酵原理。

所幸，这种疾病虽然很罕见，却有现成的治疗方案：只要服用抗真菌药物，杀死肠道里的酿酒微生物，应该就能治好。

2021年3月22日，杭州，一位脂肪肝患者在医院进行超声波检查。图｜视觉中国

但是，医生们尝试了各种各样的抗真菌药物之后不得不沮丧地承认：这种治疗方案失败了，即便药物确实杀死了患者体内的真菌，但患者的醉酒病情依旧没有好转。患者确实患上了自动酿酒综合征，他的身体也确实在昼夜不停地生产酒精，但是看起来却不是由人们已知的真菌引起的。

显然，这是一种人类未曾遇见过的、全新的疾病。

2不是真菌的微生物

那怎么办呢？和人类科学探索过程中反复出现的情景一样，反常识的观察，往往会带来反直觉的重要发现，甚至是科学范式的重要转移。

这个故事也是如此。在这位古怪病号出现后的几年里，几位中国科学家——首都儿科研究所的袁静教授、中国科学院武汉病毒研究所的刘翟教授和军事科学院军事医学研究所的杨瑞馥教授——一直在试图寻找这背后的原因。他们产生了一个大胆的猜测，会不会这位患者的体内存在某种能够大量制造酒精，但是却不是真菌的微生物？

为了检验这个猜测，他们收集了这位患者的粪便，希望仔细分离培养当中的微生物。但是人们早就知道，人的肠道内生活着上千种、数百万亿个不同的微生物——其中大多数是细菌。就算真有这样一种微生物，我们又怎么分离它、锁定它、研究它呢？

袁静教授产生了一个非常重要的想法：绝大多数细菌、真菌都会被酒精杀死（这也是酒精消毒的基本原理），但如果真有这种产酒微生物，它既然能大量产生酒精，那也一定可以忍耐环境中高浓度的酒精——总不能自己杀死自己吧？既然如此，如果用含有高浓度酒精的培养基来培养这位患者的排泄物，那些依然能够顽强生长的，不就是最可能的研究对象？

这个想法立刻成功了。科学家们从患者粪便样品当中成功培养出了上百种不同的菌株，通过基因测序确定了它们的身份。结果是令人震惊的：培养出的微生物当中，有超过90%都属于同一种细菌：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），而且其中相当一部分都能旺盛地生产酒精！

实验做到这里，一个很明确的科学假说就立刻形成了：

能够大量产生酒精的肺炎克雷伯菌（简称高产酒肺炎菌，HiAlc Kpn）可能是这位罕见病患者的致病原因。不知道什么时候，这种特殊的细菌进入了患者的肠道并从此定居下来，持续制造酒精。源源不断的酒精导致了患者的醉酒症状和严重的脂肪肝。既然产酒的是细菌而不是真菌，那医生们用抗真菌药物没看到用处，也就不足为奇了。

更妙的是，这个简单直接的科学猜想是很容易验证的。科学家们在实验室里培养了更多的高产酒肺炎菌，用不同的抗生素做测试，看看什么药物能够杀死这种细菌。最后他们发现，亚胺培南——一种传统上被医生们用来做“最后一道防线”的药物，专门杀死超级耐药细菌的抗生素，能够有效杀死高产酒肺炎菌。

这就好办了。他们把这位饱受醉酒困扰的患者重新找了回来，用亚胺培南做了几轮杀菌治疗，再加上小心地调整饮食，困扰这位患者十几年的醉酒问题居然被治好了！他的严重脂肪肝问题，居然也消失了！患者高高兴兴地回家了。

3科赫四法则

不过，科学问题还没完全解决。真要证明是某种微生物（比如高产酒肺炎菌）导致了某种特定疾病（比如说醉酒和脂肪肝），科学家们需要证明科赫四法则。

19世纪，伟大的德国生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）在寻找人类肺结核病因的时候提出，想要真正证明一种微生物（比如结核分枝杆菌）能够导致一种特定的人类疾病（比如肺结核），需要四个方面的证据：

*患者体内能找到这种微生物，而健康人体内没有；

*这种微生物能够被分离出来、在体外培养；

*培养出来的微生物能够让健康人患病；

*因此而患病的人，体内还能继续找到这种微生物。

在过去的一百多年里，科赫法则虽然经常被各种例外情况冲击，但是作为微生物学领域的金科玉律，它仍旧指导人类科学家发现了无数疾病的原因——霍乱、伤寒、鼠疫、炭疽病，等等。

现在，科赫四法则的前两项已经做到了，后两项却尚未证明。

科学家们用小鼠做了类似的证明工作。他们发现，如果把这种特殊的细菌移植到小鼠体内，小鼠也会出现奇怪的醉酒和脂肪肝症状。在这些患病的小鼠体内，高产酒肺炎菌牢牢地生长在肠道的褶皱当中。如果杀掉这种细菌，那么小鼠的病也能被治好。科赫四法则都得到了牢靠的证明。至少对于这个特殊的病例，中国科学家们可以充满信心地说，就是高产酒肺炎菌导致了罕见的醉酒和严重的脂肪肝。

但我们的故事还远远没画上句号。

你可能也想到了。如果故事说到这里就结束，固然挺有趣、挺反常识，但它无论如何也仅仅是一个非常罕见、非常传奇的病例，对吧？和我们有什么关系，和全人类有什么关系呢？

更重要的发现来了。

4重新审视脂肪肝

这些科学家也在忍不住猜测，高产酒肺炎菌导致醉酒和脂肪肝，这仅仅是这一位患者的特殊情况吗？有没有可能，全世界数以亿计的脂肪肝患者，也和这种细菌有关？甚至，这种传统上被认为和饮食有关的代谢性疾病，其实是一种细菌感染病？

于是，他们进一步收集了四十几位已经被确诊为非酒精性脂肪肝的病号，也同样检测了他们的粪便。结果发现，有超过60%的患者，也携带这种能够大量生产酒精的细菌！

这就有意思了。

这个发现意味着，肚子里有一种会自己酿酒的细菌，可能还不光是这一位特殊的人类患者的偶然现象，它可能还代表着某种普遍的，但是不为人知的脂肪肝发病机制。

换句话说，我们传统上认为脂肪肝是喝酒、贪吃、少运动导致的，因此要治疗脂肪肝，需要少吃多运动。但是很有可能，我们身体里的某种细菌也是重要的致病因素。在未来，治疗脂肪肝，可能还需要吃抗生素！

当然，这项研究的结论还需要在更广泛的人群里得到验证。我们特别需要知道，这项研究能不能得到全世界科学同行的重复验证，而除了这位既不幸又幸运的患者，吃抗生素是不是真的能治疗脂肪肝。如果证明可靠，这将是一项注定会引发科学范式转移的重大发现！一种传统上始终在代谢系统范畴内被研究和治疗的疾病，居然可能和我们身体当中生活的细菌直接相关！

范式转移往往意味着我们很多固有的认知边界会被打破，会有很多全新的知识和应用不断涌现。

比如说，这种高产酒肺炎菌到底是怎么来的？它仅仅是细菌随机变异的产物，还是说在某些特定的情况下，在人类的肠道里，它代表着某种生存优势？会不会是人类的某种生活习惯筛选出了这种细菌？如果是这样的话，这种生活习惯又是什么，能不能提前预防？

还有，如果杀死高产酒肺炎菌就能治疗脂肪肝，那么可不可以开发脂肪肝疫苗？反正只要能避免这种细菌入侵，就能在很大程度上避免脂肪肝。

以此类推，其他的人类代谢性疾病，比如糖尿病、高血压、高血脂，会不会也和我们身体里的微生物有关系？甚至是所有那些传统上认为和微生物无关的疾病，从癌症到阿尔茨海默症，从精神疾病到心脏病，会不会也和微生物有关系？我们是不是应该好好去重新审视人体和人体微生物之间的关系呢？

甚至如果我们的脑洞开得更大一点，这种高产酒肺炎菌能不能用来发酵玉米和秸秆，为我们大量生产酒精？要知道，工业酒精可是一种极其重要的工业原料，也是一种非常清洁的绿色能源。难道说一场绿色革命，会由一种我们肚子里的细菌开启？

这就是我为什么强调，这是一项可能会引发范式转移的研究：我们可能需要一个全新的视角和研究方法，去审视脂肪肝，去审视很多疾病，去审视大量未知的微生物物种。

我很高兴，2019年里出现的这项重要的研究，出自中国科学家之手。这颗种子可能生长出的奇妙未来，让我们屏息以待。