高质量的钢的硬度是硬铝的三倍，但比重也是三倍。为了减轻结构重量，设计师们设法在保证强度的前提下将结构件厚度最大限度的减小了。此后原型机E-155开始制造，又称YE-266，原型机80%的材料是钢，8%是钛合金，11%是D19抗高热铝合金。装配时点焊一百四十万个焊点，氩弧焊四千米，还使用了气焊等方法，这与飞机设计中流行的铆接法很不同。机翼前缘采用钛合金，其余翼面采用D19。翼面结构兼有油箱舱壁的作用。焊接油箱占据了机体70%的空间。大量的钢结构解决了米格-25突破热障的主要问题，同时高速飞行的机体强度也得到了保证，试飞中曾顶住了11.5G的高过载。

发动机选型是米高扬设计局面临的头一个挑战。当时，第一代涡扇发动机的研制刚刚起步，在已有的加力式涡喷发动机中也选不出合适的型号，从头研制势必延迟飞机研制进度。于是决定以当时为高空无人驾驶飞机研制的低增压比试验型涡喷发动机15K为基础，由米库林/图曼斯基设计局按米格-25的设计要求进行改进。据负责发动机改型的型号总设计师费·乌-苏霍夫称，改型设计的工作量很大：为增大喘振裕度修改了压气机；为适应高空工作重新设计了燃烧室；涡轮前温度提高了50℃；消除了加力燃烧室的燃烧振动；采用了三种工作状态的可调喷口。改型发动机实际上只保留了原来的机匣，编号为R-15-300。

生产型R-15B-300系采用5级压气机和1级涡轮的加力式涡喷发动机，增压比为7，最大推力86.24千牛，加力推力109.76千牛。发动机原采用液压机械式推力调节系统，但E-150/-152试飞发现，在飞机急剧爬升时该系统表现出明显惯性，在由小油门（150公斤/小时）迅速增加到大油门（15,000公斤/小时）时不能保证充分供油。于是通过1963~1964年在图-16LL发动机试飞台上试飞之后，改用了RRD-15B综合多功能电调系统，它能自动监测6个参数，十分可靠。飞机燃油系统中的主要执行机构也由液压助力器改为电磁阀。

为改进米格-25的低空截击能力，曾试制过改型R-15BF-2-300，加力推力提高到132.3千牛，井曾装在E-155M（又称E-266M）验证机上试飞，但未能投产。据称原因是D-30F加力涡扇发动机将其取代，改型飞机最后也演变为米格-31。

高温是米格-25研制中面临的另一挑战。最大速度下机体表面驻点温度高达300℃以上，铝合金只能承受140℃，必须选用新材料和新工艺。当时钛合金的开发和应用尚处初期。而且苏联在这方面还落后于美国。米高扬设计局选用了不锈钢和焊接工艺来制造机体的主要结构，与美国的F-108和B-70选择同样的技术途径。选用的是塑性好、不易开裂和便于补焊的不锈钢VNS-2、-4、-5，占机体结构重量的80%，其余11%为高温铝合金D-19和8%的钛合金。

除机翼采用焊接的整体油箱外，机身的焊接整体油箱结构占其容积的70%，机体上的焊缝长达4,000米，焊点多达140万个。整体油箱结构使飞机的总贮油量高达14.5吨。侦察型还采用垂尾油箱，使油量增加574千克。

发动机在某些工作状态下，个别部件的温度超过1,000℃，为防止热传入机体，发动机舱用镀银的防热隔板包住。镀层厚30微米，镀层吸热系数为0.03~0.05，每架飞机耗银5千克。所吸的5%的热量又借助于玻璃纤维隔热毯防止传给机身油箱。